王秀问/刘延国团队揭示EGFR突变非小细胞肺癌免疫治疗耐药新机制并开发纳米靶向逆转策略

【本站讯】近日，山东大学齐鲁医院肿瘤内科王秀问、刘延国团队在国际知名期刊Advanced Science（中科院1区，5年IF：15.6）发表了题为“Overcoming EGFR-Mediated Dendritic Cell Dysfunction to Enhance Anti-tumor Immunity in EGFR-Mutant NSCLC by Precisely Targeting CD73 With pH-responsive Nanocarriers”的研究论文。该研究聚焦于EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）对免疫治疗普遍耐药这一临床难点问题，通过多种研究手段揭示了EGFR突变通过调控CD73/腺苷轴导致树突状细胞功能失调这一关键机制，并创新性开发了pH响应型纳米药物，实现免疫微环境的精准干预与耐药逆转。刘延国、王秀问为论文通讯作者，博士研究生尚晓玲为第一作者，山东大学齐鲁医院为唯一第一和通讯作者单位。

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，是近十年来肺癌治疗领域的重大突破，已成为驱动基因阴性NSCLC的主要治疗策略。然而，该类疗法在EGFR突变患者中疗效普遍不佳，多项临床研究均以失败告终，成为当前肺癌治疗的难点问题，其深层机制尚不明确。

针对这一挑战，研究团队综合运用临床样本分析、多组学技术及体内外实验，发现EGFR突变通过激活ERK/c-Jun信号通路上调CD73表达，促进肿瘤微环境中腺苷积累，进而抑制树突状细胞的成熟及抗原提呈功能，最终削弱CD8⁺ T细胞的抗肿瘤免疫应答。针对这一重要耐药机制，团队成功构建了pH响应型纳米载药系统—^F127ZIF-8_AB680，该纳米药物可在肿瘤酸性微环境中精准释放CD73抑制剂AB680，显著提高药物的稳定性和肿瘤靶向性。在EGFR突变肺癌动物模型中，^F127ZIF-8_AB680有效改善树突状细胞功能障碍，增强了其启动CD8⁺T细胞的能力。进一步研究显示，该纳米药物与PD-1抑制剂联用可发挥协同抗肿瘤效应，显著抑制肿瘤生长并延长荷瘤小鼠生存。

本研究不仅从新视角揭示了EGFR突变NSCLC免疫治疗耐药的关键细胞与分子机制，也展现了基于纳米技术的免疫微环境精准干预在逆转耐药中的广阔应用前景，为这一临床难点问题的解决提高了新的思路和策略。

王秀问/刘延国教授团队长期致力于肺癌临床与基础研究，牵头成立了我院肺癌多学科团队“齐鲁肺癌MDT”，并在肺癌精准诊疗、耐药机制与逆转方面进行了系统深入的研究。该研究遵循“临床问题导向—机制深入探索—转化应用推进”的转化医学研究路径，并获得国家自然科学基金及山东省自然科学基金等多个项目支持，为肺癌治疗策略的创新与发展提供了重要的理论依据和技术支撑。

文章链接：https://doi.org/10.1002/advs.202513182

【作者：刘延国 来源：肿瘤内科 责编：李小诗 审核：李鲲】